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斯坦福大学医学院的研究人员证明,基因治疗可

发布时间: 2019-01-14

研究人员在小鼠模型中上海时时乐平台注册证实了这一点,它准确地概括了Duchenne肌营养不良症。每5,000个男孩中就有一个出生时患有这种致残疾病,这使得患者在青春期中期受到轮椅伤害,并且在成年后通常是致命的。它源于遗传缺陷,剥夺了骨骼肌和心肌的肌萎缩蛋白的工作版本。

“基因疗法正在成为治疗单基因疾病的主流方法,”斯坦福大学神经学,神经科学和儿科学教授劳伦斯斯坦曼说。“但是有一个问题:如果你给一个正常蛋白质配方的基因给那个基因错误的人,那个人的身体以前从未制造过正常蛋白质,那个人的免疫系统就会发生反应 - 在某些情况下一种致命的蛋白质,就像它对任何外来蛋白质一样。我们认为我们已经解决了这个问题。“

这项研究结果将在9月3日在美国国家科学院院刊上发表的一项研究中进行描述。拥有George A. Zimmermann教授职位的Steinman是该研究的资深作者。主要作者是高级研究科学家Peggy Ho博士。

走向病毒

Duchenne肌营养不良症是单个缺陷基因的结果,使其成为基因治疗的优秀候选者,其中患者的错误基因被正确版本替换。实现这一目标的一种方法是通过共同选择病毒,这些病毒是擅长感染细胞的简单实体,然后迫使每个入侵细胞的生殖机制复制其自身的病毒基因。对于基因治疗,通过消除不需要的基因来修饰病毒,保留感染所必需的基因并添加待递送给患者的治疗基因。

编码肌营养不良蛋白的基因对于携带基因的病毒来说太大了。幸运的是,整个基因的一小部分足以产生一种合理功能的肌营养不良蛋白,称为微抗肌萎缩蛋白。该研究的共同作者,华盛顿大学神经病学,医学和生物化学教授杰弗里张伯伦博士在此前设计的一种病毒传递载体非常贴合基因。

诱导耐受

但仍存在粘性自身免疫问题。为了上海时时乐解决这个问题,斯坦曼和他的同事们将微抗肌萎缩蛋白的基因拼接成了一种叫做质粒的不同载体载体。

质粒是微小的DNA环,细菌经常来回交换,以传播上海时时乐彼此之间的重要性状,如耐药性。研究人员共同选择的特定细菌质粒通常包含几个短DNA序列或基序,免疫系统认为这些序列或基序是可疑的,并且它们会产生强烈反应。但几年前,斯坦曼和其他一些斯坦福大学的科学家 - 包括何和研究的共同作者,免疫学和风湿病学教授威廉·罗宾逊博士 - 想出了如何用另一组DNA序列取代那些麻烦的DNA基序这远远不会加剧免疫反应,制服它。这种免疫耐受诱导质粒已用于两种不同自身免疫疾病的临床试验,结果令人满意。

对于这项新研究,研究人员使用一对二的冲击法为小鼠提供基因治疗和免疫自身免疫:微型抗肌萎缩蛋白基因的病毒传递,然后是质粒辅助诱导对微抗肌萎缩蛋白的耐受性。

15只6周龄小鼠 - 一个与幼儿大致相当的年龄 - 生物工程以缺乏功能性肌营养不良蛋白被注射携带微抗肌营养不良蛋白的病毒。一周后开始,将它们分成三组,每周注射32周的虚拟溶液; 虚拟溶液加上不存在微抗肌萎缩蛋白基因的耐受诱导质粒; 或具有微抗肌萎缩蛋白基因的质粒。

在32周期结束时,当时小鼠是人类等同于年轻成年人,那些携带微抗肌萎缩蛋白的质粒具有显着更大的肌肉力量和更多产生肌营养不良蛋白的肌肉纤维。他们的关键血源信号化学物质水平较低,在免疫细胞之间传递炎症信息,并且他们对微抗肌营养不良的正常免疫原性部分的抗体反应减弱。

“它仍处于早期阶段 - 毕竟这是一个小鼠实验 - 但似乎我们可以通过将感兴趣的蛋白质基因插入质粒中来诱导对各种前免疫原性蛋白质的耐受性,”Steinman说。 。“对于患有多发性硬化症的人,我们已经看到胰岛素前体,患有1型糖尿病的人和髓鞘。现在看来这个概念也可能适用于基因治疗。”

Steinman是斯坦福生物X,斯坦福儿童健康研究所和斯坦福神经科学研究所的成员。

Steinman还是Tolerion Inc.董事会主席,Tolerion Inc.是一家生物技术公司,与斯坦福大学的上海时时乐平台注册技术许可办公室共享耐受诱导质粒的权利。他说他正在寻找合作伙伴,将诱导耐受的质粒作为基因治疗的辅助手段进入临床试验阶段。