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你体内的血细胞是由骨髓中的造血干细胞制造的

发布时间: 2019-01-14

对于MDS没有完美的治疗方法 - 目前的策略包括对癌症干细胞无效的化疗,而需要长期住院治疗的骨髓移植可能包括显着和持久的副作用,并且不适合大多数MDS患者。往往更老或更脆弱。今天在Nature Communications上发表的科罗拉多大学癌症中心研究的目标是创造MDS的干细胞,最终是AML。该研究表明,MDS干细胞显着增加其能量使用和蛋白质的产生。并且它表明,针对这些过程的药物导致MDS干细胞死亡,同时保持健康的血液干细胞不受伤害。

“MDS目前的治疗方法不是专门针对恶性干细胞而设计的。这使治疗更像是在不杀死根部的情况下修剪杂草。患者可以从化疗中获益,但最终MDS干细胞会推动疾病的进展,” Craig T. Jordan博士,CU癌症中心研究员,血液学系主任和南卡罗来纳大学医学院血液学教授。

故事的开头是一种名为CD123的蛋白质。以前的研究表明,AML干细胞倾向于涂有CD123。上海时时乐 该研究的首席研究者和第一作者Brett 上海时时乐平台注册Stevens博士提出CD123也可能在MDS患者中被检测到,因此可以作为区分MDS干细胞和正常干细胞的方法。在一系列实验室研究中,史蒂文斯还表明,CD123干细胞具有独特的性质。

基因很少单独起作用,而是具有某些较大功能的“途径”的成员。为了从基因水平缩小到通路水平,Stevens,Jordan及其同事使用一种称为基因集富集分析的技术来聚类他们在CD123 +细胞中通过其功能观察到的遗传变化。

史蒂文斯说:“这让我们不仅可以探索打开和关闭的内容,还可以探索这些调整在功能上对细胞的影响。”

CD123 +细胞中放大的主要途径是驱动核糖体作用的途径。核糖体产生蛋白质,CD123 +细胞的遗传变化意味着这些细胞中的核糖体产生的蛋白质远远超过它们应有的蛋白质。有趣的是,这些前白血病干细胞正在制造更多的蛋白质而不会产生更多的细胞。这很重要,因为化疗旨在杀死快速分裂的细胞。这些CD123 +白血病前期干细胞不会快速分裂,因此它们可以抵抗化疗。CD123 +细胞中另一个显着放大的途径与能量有关。在细胞中,线粒体使用称为氧化磷酸化的过程来制造ATP,ATP是细胞能量的主要单位。氧化磷酸化越多,ATP越多。在CD123 +干细胞中,氧化磷酸化程度更高。

这是重要的部分:虽然CD123不是直接可药物,但增加蛋白质产生和氧化磷酸化的途径是。

Omacetaxine mepesuccinate是一种蛋白质合成抑制剂,FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病。当该组用omacetaxine处理CD123 +干细胞时,它阻断了这些细胞中的蛋白质产生并且细胞死亡。

“我们已经看到了omacetaxine在CML中的用处,甚至暗示它在AML中的活性,现在我们可以看到为什么这种药物起作用。看起来omacetaxine阻止了CD123 上海时时乐+干细胞需要生存的蛋白质合成,”上海时时乐平台注册 Jordan说。

其次,该组靶向氧化上海时时乐平台注册磷酸化,CD123 +干细胞用于促进ATP产生的过程。与蛋白质合成一样,存在阻止氧化磷酸化的药物。其中一种药物是venetoclax。Venetoclax阻断氧化磷酸化并杀死大多数但不是所有患者的CD123 +干细胞样本。

当该组添加omacetaxine(阻断蛋白质合成)venetoclax(阻断氧化磷酸化)时,该组合对CD123 +白血病干细胞非常有效。重要的是,因为只有这些前白血病干细胞而不是健康的干细胞依赖于蛋白质合成和氧化磷酸化,所以只有这些癌细胞而不是被杀死的健康细胞。这两种药物已经获得FDA批准用于人类患者,提高了立即使用的可能性。

“我们不仅看到这种组合有效,而且还有效。为什么它能起作用。我们希望omacetaxine和venetoclax将成为对抗先进MDS的有效组合,”Jordan说。